什么是卵巢早衰?
卵巢早衰(POF)是指卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的40歲之前即閉經(jīng)的現(xiàn)象。特點(diǎn)是原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀如：潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。婦女的平均自然絕經(jīng)年齡為50～52歲，絕經(jīng)年齡存在著種族和地區(qū)分布的差異，但其絕對(duì)值相差不大。Coulam等總結(jié)1858例婦女的自然閉經(jīng)情況，小于40歲的POF發(fā)生率為1%，小于30歲的POF發(fā)生率為1‰。原發(fā)閉經(jīng)中POF占10%～28%，繼發(fā)閉經(jīng)中POF占4%～18%。徐苓等發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)婦女POF發(fā)生率為1.8%。由此可見，POF在臨床上并不少。
發(fā)病原因：
目前POF病因從臨床上主要分為以下幾個(gè)方面，各個(gè)病因都可從以上某個(gè)方面減少卵巢內(nèi)卵泡池的儲(chǔ)備或引起卵泡功能失調(diào)而導(dǎo)致POF。
1.遺傳因素。通過對(duì)家族史的仔細(xì)分析，家族性POF的發(fā)病率在不同的人群中報(bào)道分別為4%～31%，可見遺傳因素在POF中占主要地位。X染色體的異常一直被公認(rèn)為是引起POF的主要病因，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，研究者們?cè)诔Ｈ旧w上也發(fā)現(xiàn)了越來越多的與POF相關(guān)的候選基因。
2.免疫因素。自20世紀(jì)50年代開始，研究者發(fā)現(xiàn)9%～40%的POF患者合并其他內(nèi)分泌腺體或系統(tǒng)的自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、甲狀旁腺功能減退、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、糖尿病等。POF患者常合并2種或以上的自身免疫性疾病，所有伴隨POF的自身免疫疾病中，甲狀腺疾病是最常見原因，12%～33%的POF患者能被檢測(cè)出患有甲狀腺疾病。18%的POF患者中，家族中存在遺傳的甲狀腺疾病，第二常見的是多腺體自身免疫疾病(PAGD，Addison病合并內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙)，在PGADⅠ型中，POF發(fā)病率為17%～50%，PGADⅡ型中，POF的發(fā)生率為3.6%～7%，PGADⅡ型中包括自身免疫性Addison病、甲狀腺自身免疫和胰島素依賴型糖尿病，還有其他如白斑、禿頂、慢性萎縮性胃炎、惡性貧血等，這些綜合征自然病程變化多端，在發(fā)病前后都有可能出現(xiàn)POF的癥狀，如Addison病，POF通常比腎上腺癥狀要提早發(fā)生。
臨床表現(xiàn)：
1.閉經(jīng)分為原發(fā)閉經(jīng)和繼發(fā)閉經(jīng)，繼發(fā)閉經(jīng)發(fā)生在40歲之前。通過對(duì)大樣本的POF患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)之前并沒有特征性的月經(jīng)異常的先兆。有的人是在規(guī)律的月經(jīng)后突然閉經(jīng)，有的是停避孕藥或分娩以后閉經(jīng)，有的則在閉經(jīng)之前表現(xiàn)為月經(jīng)周期及經(jīng)期的紊亂。
2.不孕部分患者因不孕就診而發(fā)現(xiàn)卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就診和苦惱的主要原因。有原發(fā)不孕和繼發(fā)不孕，所以建議有卵巢早衰家族史者應(yīng)盡早計(jì)劃懷孕。
3.低雌激素癥狀原發(fā)閉經(jīng)者低雌激素癥狀(潮熱和/或性交困難等)少見(22.2%)，如果有也大多與既往用過雌激素替代治療有關(guān)，繼發(fā)閉經(jīng)者低雌激素癥狀常見(85.6%)。這與低雌激素癥狀是由雌激素撤退引起的理論相一致。這些低雌激素癥狀還包括萎縮性陰道炎和尿頻、尿痛等萎縮性尿道炎。
4.伴發(fā)的自身免疫性疾病的表現(xiàn)如Addison病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)和克隆病等。另外還有腎上腺功能不全的隱匿癥狀，如近期體重的減輕、食欲減退、不明確的腹部疼痛、衰弱、皮膚色素沉著加重和嗜鹽。
檢查項(xiàng)目：
1.病史。卵巢手術(shù)史、腫瘤的放化療史是引起卵巢衰竭的醫(yī)源性因素。病毒感染史也是引起卵巢衰竭的少見的原因之一，特別是流行性腮腺炎和AIDS病史。由于POF與自身免疫的相關(guān)性，所以需詢問家族或本人有無自身免疫性疾病史，如Addison病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)和克隆病等。
2.體檢。Turner綜合征有身矮、軀體畸形及性幼稚的三大典型表現(xiàn)。其他與POF伴發(fā)的少見的綜合征或自身免疫性疾病有各自的特征性的體檢結(jié)果，在此不詳述。特發(fā)性POF的體征不多。第二性征發(fā)育不全在原發(fā)閉經(jīng)者多見(88.9%)，在繼發(fā)閉經(jīng)者少見(8.2%)。盆腔檢查可發(fā)現(xiàn)外陰萎縮、陰道萎縮、黏膜蒼白、變薄、點(diǎn)狀充血出血等萎縮性性陰道炎和偏小的子宮，但多數(shù)POF患者能間斷地產(chǎn)生足夠的雌激素來維持正常的陰道黏膜。
3.陰道B超檢查。可見偏小的子宮和雙側(cè)明顯萎縮的卵巢。有報(bào)道通過陰道B超可發(fā)現(xiàn)41%～60%的患者的卵巢中有卵泡樣結(jié)構(gòu)，通過活檢證實(shí)這些是過早黃素化的卵泡，沒有正常的功能，是卵巢功能減退卵泡衰竭的結(jié)果。另外，由于始基卵泡太小B超檢測(cè)不到，所以B超也不能幫助診斷卵泡型POF(卵巢抵抗綜合征)或非卵泡型POF。
4.血激素水平。血FSH持續(xù)在40IU/L以上，E2常低于100pmol/L，P低于2nmol/L。Elias等測(cè)定首次就診的卵巢早衰患者的血雄激素水平后發(fā)現(xiàn)，POF患者的血睪丸酮和硫酸脫氫表雄酮水平與同年齡婦女近似，雄烯二酮水平低于正常同齡婦女。
5.腹腔鏡檢查。卵巢體積縮小，很難看見發(fā)育中卵泡和排卵孔，無黃體形成，子宮體積縮小。卵巢活檢對(duì)診斷卵巢炎或確定卵泡型或無卵泡型POF并沒有太大意義，因?yàn)橛袌?bào)道卵巢活檢顯示無卵泡時(shí)仍有妊娠發(fā)生的可能，可見卵巢活檢的片面性。因此，多數(shù)學(xué)者不主張應(yīng)用卵巢活檢來進(jìn)行卵巢早衰的病因診斷及病情評(píng)估。
治療方法：
1.雌孕激素替代治療(HRT)。雌孕激素替代治療對(duì)于年輕的POF患者來說是非常重要的，即可以緩解低雌激素癥狀及泌尿生殖道萎縮(為贈(zèng)卵胚胎移植作準(zhǔn)備)，又可以預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥(骨質(zhì)疏松、老年性癡呆癥等)、結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低37%。但長(zhǎng)期HRT也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生，但研究表明孕激素每月應(yīng)用時(shí)間大于10天的雌孕激素替代治療可使子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)幾乎降至零，而乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序貫聯(lián)合方案。在應(yīng)用HRT之前，應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化的利弊權(quán)衡，并進(jìn)行必要的監(jiān)測(cè)和隨訪。
2.預(yù)防骨質(zhì)疏松。除HRT外，每天保證1200mg的鈣的攝入。VitD400～800IU/天，進(jìn)行必要的體育鍛煉，如走路、瑜珈或太極等。
3.促排卵治療。文獻(xiàn)有很多關(guān)于對(duì)POF患者促排卵的成功經(jīng)驗(yàn)的報(bào)道，治療前篩選病人的條件大多是閉經(jīng)時(shí)間短、血FSH水平不太高、臨床判斷為卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制內(nèi)源性促性腺激素(主要是FSH)至較低水平(<20IU/L)后，予足量hMG/hCG促排卵同時(shí)B超監(jiān)測(cè)，要求hMG用量大、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。降調(diào)節(jié)能使促排卵成功的理論依據(jù)是降調(diào)節(jié)后內(nèi)源性FSH水平降低，顆粒細(xì)胞表面FSH受體增多，增加了卵巢的敏感性。
4.免疫治療。因免疫因素是卵巢早衰的一個(gè)肯定病因，所以對(duì)有免疫因素證據(jù)的這部分卵巢早衰患者進(jìn)行免疫抑制治療是有效的。有多個(gè)免疫抑制治療發(fā)生妊娠的報(bào)道。到目前為止，還沒有明確的方法鑒定免疫因素在POF中的作用，也沒有明確的免疫治療的指征和規(guī)范的用藥方案，而免疫抑制治療可引起嚴(yán)重副作用，所以臨床上并不推薦盲目應(yīng)用免疫抑制劑治療POF。
5.DHEA治療。DHEA50%由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌，20%由卵巢分泌，30%由外周DHEAS轉(zhuǎn)化而來，體內(nèi)每天產(chǎn)生6～8mg，血濃度為3～35nmol/L，其水平隨年齡增長(zhǎng)而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睪酮、雌二醇的重要物質(zhì)，DHEA的含量高低影響這些激素的水平。
6.贈(zèng)卵胚胎移植術(shù)。1984年Lutjen等報(bào)道了世界第一例卵巢早衰卵母細(xì)胞贈(zèng)送獲得成活新生兒，為POF患者提供了獲得生育的途徑。到目前為止，贈(zèng)卵胚胎移植對(duì)POF患者來說仍是獲得妊娠的最有效的治療。
7.卵巢移植。2004年10月DonnezJ等首次報(bào)道一例人卵巢組織凍存后自體移植使卵巢功能恢復(fù)并分娩活胎。隨后幾年有多個(gè)卵巢凍存和移植成功并妊娠分娩的報(bào)道。
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