什么是紅斑狼瘡
紅斑狼瘡為自身免疫性疾病之一，屬結締組織病范圍。紅斑狼瘡分為盤狀紅斑狼瘡(DLE)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、亞急性皮膚型紅斑狼瘡、深部紅斑狼瘡等類型。紅斑狼瘡的發(fā)病緩慢、隱襲發(fā)生，臨床表現(xiàn)多樣、變化多端。
紅斑狼瘡的病因
紅斑狼瘡的病病因不明，近研究證實本現(xiàn)是以各種免疫反應異常為特征的疾病，至于其造成免疫障礙的因素可能是多方面的。
(一)遺傳背景 本病的患病率在不同種族中有差異，不同株的小鼠(NEB/NEWF、MRL1/1pr)在出生數(shù)月后自發(fā)出現(xiàn)SLE的癥狀，家系調查顯示SLE患者的一、二級親屬中約10%～20%可有同類疾病的發(fā)生，有的出現(xiàn)高球蛋白血癥，多種自身抗體和T抑制細胞功能異常等。單卵雙生發(fā)病一致率達24%～57%，而雙卵雙胎為3%～9%。HLA分型顯示SLE患者與HLA-B8，-DR2、-DR3相關，有些患者可合并補體C2、C4的缺損，甚至TNFa的多態(tài)性明顯相關;近發(fā)現(xiàn)純合子C2基因的缺乏，以及-DQ頻率高與DSLE密切相關;T細胞受體(TCR)同SLE的易感性亦有關聯(lián)，TNFa的低水平可能是狼瘡性腎炎的遺傳基礎。以上種種提示SL有遺傳傾向性，然根據(jù)華山醫(yī)院對100例SLE家屬調查，屬多基因遺傳外，同時環(huán)境因素亦起重作用。
(二)藥物：有報告在1193例SLE中，發(fā)病與藥物有關者占3%～12%。藥物致病可分成兩類，第一類是誘發(fā)SLE癥狀的藥物如青霉素、磺胺類、保太松、金制劑等。這些藥物進入體內，先引起變態(tài)反應，然后激發(fā)狼瘡素質或潛在SLE患者發(fā)生特發(fā)性SLE，或使已患有的SLE的病情加劇，通常停藥不能阻止病情發(fā)展。第二類是引起狼瘡樣綜合征的藥物，如鹽酸肼酞嗪(肼苯噠嗪)、普魯卡因酰胺、氯丙嗪、苯妥因鈉、異煙肼等，這類藥物在應用較長時間和較大劑量后，患者可出現(xiàn)SLE的臨床癥狀和實驗室改變。它們的致病機理不太清楚：如氯丙嗪有人認為與雙鏈NDA緩慢結合，而UVA照射下與變性DNA迅速結合，臨床上皮膚曝曬日光后能使雙鏈DNA變性，容易與氯丙嗪結合產生抗原性物質;又如肼苯噠嗪與可溶性核蛋白結合，在體內能增強自身組織成份的免疫原性。這類藥物性狼瘡樣綜合征在停藥癥狀能自生消退或殘留少數(shù)癥狀不退。HLA分型示DR4陽性率顯著增高，被認作為藥源性SLE遺傳素質。藥物引起的狼竕樣綜合征與特發(fā)性紅斑性狼瘡的區(qū)別為：①臨床青海 ，累及腎、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)少;②發(fā)病年齡較大;③病程較短和輕;④血中補體不減少;⑤血清單鏈DNA抗體陽性。
(三)感染：有人認為SLE的發(fā)病與某些病毒(特別慢病毒)感染有關。從患者腎小球內皮細胞漿、血管內皮細胞，皮損中都可發(fā)現(xiàn)類似包涵體的物質。同時患者血清對病毒滴度增高，尤其對麻疹病毒、副流感病毒ⅠⅡ型、EB病毒、風疹病毒和粘病毒等，另外，患者血清內有dsRNA、ds-DNA和RNA-DNA抗體存在，前者通常只有在具有病毒感染的組織中才能找到，電鏡下觀察這些包涵體樣物質呈小管網(wǎng)狀結構，直徑20～25μm，成簇分布，但在皮肌炎、硬皮病、急性硬化全腦炎中可亦可見到。曾企圖從有包涵體樣物質的組織分離病毒未獲成功，故這些物質與病毒關節(jié)有待證實。近有人提出SLE的發(fā)病與C型RNA病毒有密切關系。作者對47例SLE測定血清干擾素結果72.3%增高，屬α型，含酸穩(wěn)定和酸不穩(wěn)定兩種，干擾素的濃度與病情活動相平行。已知α型干擾素是白細胞受病毒，多核苷酸或細菌脂多醣等刺激后產生的，此是否間接提示有病毒感染的可能。亦有人認為LE的發(fā)病與結核或鏈球菌感染有關。
(四)物理因素：紫外線能誘發(fā)皮損或使原有皮損加劇，少數(shù)病例且可誘發(fā)或加重系統(tǒng)性病變，約1/3SLE患者對日光過敏，Epstein紫外線照射皮膚型LE患者，約半數(shù)病例臨床和組織學上的典型皮損。兩個月后皮膚熒光帶試驗陽性，如預先服阿的平能預防皮損。正常人皮膚的雙鏈DNA不具有免疫原性，經(jīng)紫外線照射發(fā)生二聚化后，即DNA解聚的胸腺嘧啶二聚體轉變成較強的免疫原性分子，LE患者證實有修復二聚化DNA的缺陷。亦有人認為紫外線先使皮膚細胞受傷害，抗核因子得以進入細胞內，與胞核發(fā)生作用，產生皮膚損害。寒冷，強烈電光照射亦可誘發(fā)或加重本病。有些局限性盤狀紅斑狼瘡曝曬后可演變?yōu)橄到y(tǒng)型，由慢性型演變成急性型。
(五)內分泌因素：鑒于本病女性顯著多于男性，且多在生育期發(fā)病，故認為雌激素與本病發(fā)生有關，通過給動物做閹割，雌NZB小鼠的病情緩解，雄鼠則加劇，支持雌激素的作用。于無性腺活動期間即15歲以下及50歲以后發(fā)生本病的顯著減少，此外口服避孕藥可誘發(fā)狼瘡樣綜合征。有作者對20例男性SLE測定性激素水平發(fā)現(xiàn)50%患者血清雌二醇水平增高(對照組5%增高)，65%患者睪酮降低(對照組10%降低)，雌二醇/睪酮比值較健康對照組高。上述各種象都支持雌激素的論點。妊娠時SLE病情的變化亦與性激素水平增高有關。此后由于孕酮水平迅速增高，孕酮/雌二醇比值相應增高，從而病情相對平穩(wěn)，產后孕激素水平降低，故病毒可能再度加重。近發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中有較高的泌乳素值，導致性激素的繼發(fā)性變化，有待進一步研究。
(六)免疫異常：一個具有LE遺傳素質的人，在上述各種誘因的作用下，使機體的免疫穩(wěn)定機能紊亂。當遺傳因素強時，弱的外界刺激即可引起發(fā)病。反之，在遺傳因素弱時，其發(fā)病需要強烈的外界刺激。機體的免疫穩(wěn)定紊亂導致免疫系統(tǒng)的調節(jié)缺陷，發(fā)生抑制性T細胞喪失，不僅在數(shù)量上，且功能亦減低，使其不能調節(jié)有潛能產生自身抗體的B淋巴細胞，從而使大量自身抗體形成而致病。有人在狼瘡鼠中發(fā)現(xiàn)早期有B細胞的過度活躍，但沒有見到調節(jié)T細胞的缺陷，提出產生自身抗體的B淋巴細胞株，逃脫了T細胞的控制調節(jié)，即在T淋巴細胞調節(jié)功能正常時，亦能產生自身抗體，亦即所謂SLE的B細胞逃脫理論。有人認為是由于輔助性T細胞的功能過強，引起免疫調節(jié)障礙產生大量自身抗體。亦有人提出可能是單核細胞或巨噬細胞的活力過度，通常產生某種因子，刺激輔助性T細胞，或直接刺激B細胞，引起自身免疫。提出“禁株學說”的人認為機體免疫穩(wěn)定的紊亂，導致T、B細胞比例失調或B輔助/誘導細胞與T抑制/細胞毒性細胞比例失調，結果禁株淋廠細胞失去控制，過度增殖引起自身免疫病變。
紅斑狼瘡有什么癥狀
紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)變化多端，累及的組織和器官較多，病情復雜，特別是早期不典型患者或僅有一，二個臟器受累者，或無皮疹，甚至無臨床表現(xiàn)的?，F(xiàn)采用的為美國風濕病協(xié)會(ARA)在1982年經(jīng)修正的診斷標準，共11項：①顴頰部紅斑;②盤狀狼瘡;③光敏感;④口腔潰瘍;⑤非侵蝕性關節(jié)炎;⑥蛋白尿(>0.5g/d)或尿細胞管型;⑦癲癇發(fā)作或精神病;⑧胸膜炎或心包炎;⑨溶血性貧血或白細胞減少(<4000/mm3)或淋巴細胞減少(<1500/mm3)或血小板減少(<100000/mm3);⑩抗ds-DNA抗體或抗Sm抗體或LE細胞或梅毒血清反應假陽性。
符合以上四項或四項以上始能確診，該診斷標準的敏感性和特異性都可達96%，倘結合皮膚狼瘡帶試驗和活組織檢查，更可高診斷率。
上海風濕病學會(1987)提出的診斷標準有：⑾蝶形紅斑或盤狀紅斑;⑿光敏感;⒀口鼻腔粘膜潰瘍;⒁非畸形性關節(jié)炎或多關節(jié)痛;⒂胸膜炎或心包炎;⑹癲癇功精神癥狀;⒄蛋白尿或管型尿或血尿;⑻血小板<10×109/L(10萬/mm3)或白細胞<4×109/L(4000/mm3)或溶血性貧血;⑼抗核抗體陽性;⑽抗dsDNA抗體陽性或LE細胞陽性;⑾抗Sm抗體陽性;⑿C3降低;⒀皮膚狼瘡帶試驗(非病損部位)或腎活檢陽性。符合上述13項中任何4項者，可診斷為SLE。本標準的敏感性為95.5%，特異性為96.7%，特別對早期病例，敏感性較ARA的為高。
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紅斑狼瘡的檢查
(一)血常規(guī)：白細胞減少(<4000/mm3)或淋巴細胞減少(<1500/mm3)或血小板減少(<100000/mm3)。
(二)血沉：增快。
(三)血清蛋白：白蛋白降低，α2和γ球蛋白增高，纖維蛋白原增高，冷球蛋白和冷凝集素可增高。
(四)免疫球蛋白：活動期血IgG、IgA和IgM均增高，尤以IgG為著，非活動期病例增多不明顯或不增高。有大量蛋白尿且期長的患者，血Ig可降低，尿中可陽性。
(五)類風濕因子：約20%～40%病例陽性。
(六)梅毒生物學假陽性反應：2%～15%陽性。
(七)抗心磷脂抗體：IgG型的陽性率為64%，IgM型為56%，與患者血栓形成，皮膚血管炎，血小板減少，心肌梗塞、中樞神經(jīng)病變和習慣性流產或宮內死胎關系密切。
(八)LE細胞：Hargraves(1948)首先在骨髓中發(fā)現(xiàn)，Haserick(1949)從外周血中找到LE細胞。miecher(1954)證明紅斑狼瘡細胞因子為一種抗核因子，是一種γ球蛋白，現(xiàn)已明確形成LE細胞需要4個因素：①LE細胞因子，是一種抗核蛋白抗體，存在于外周血、骨髓、心包、胸腔和腹腔積液、皰液和腦脊液中，其相應抗原為脫氧核糖核酸一組蛋白復合物，此抗原存在于細胞核內;②受損傷或死亡的細胞核，無種屬和+器官特異性，即人或動物的各種器官的細胞核均可與LE細胞因子起作用;③活躍的吞噬細胞，一般為中性粒細胞;④補體：在吞噬時需要補體的參與。LE細胞形成的過程首先為LE細胞因子與受損傷或死亡的細胞核起作用，使細胞核脹大，失去其染色質結構，核膜溶解，變成均勻無結構物質，所謂“勻圓體”細胞膜破裂，勻圓體墮入血液，許多吞噬細胞聚合來吞噬此變性的核，形態(tài)花瓣形細胞簇，隨后此變性核被一個吞噬細胞所吞噬，就形成所謂LE細胞，補體參與起促進吞噬作用
約90%～70%活動性SLE患者，LE細胞檢查陽性。其他疾病如硬皮病、類風濕性關節(jié)炎等中約10%病例可查見該細胞，此外，慢性活動性肝炎、藥疹如普魯卡因酰胺及肼酞嗪(肼苯噠嗪)等引起也可陽性。
(九)抗核抗體試驗(ANA) 本試驗敏感性高，特異性較差，現(xiàn)象作為篩選性試驗，一般采用間接免疫熒光法檢測血清ANA，以鼠肝印片作底物，亦有采用Will-2細胞，Hep-2細胞等作底物，約80%～95%病便ANA試驗陽性，尤以活動期為高，反復測定累積陽性率更高。血清ANA效價≥1：80，意義較大，效價變化基本上與臨床病情活動度相一致。熒光核型可見周邊型、均質型和斑點型，偶見核仁型。另有5%～10%病例，臨床癥狀符合SLE，但ANA持續(xù)陰性，有其它免疫學特征，可能是一個亞型。
抗核抗體是自身對各種細胞核成分產生相應抗體的總稱，在SLE中所見的有：
1.抗脫氧核糖核酸(DNA)抗體 可分為抗天然或雙鏈脫氧核糖核酸(n-DNA或ds-DNA)抗體和抗變性或單鏈脫氧核糖核酸(d-DNA或ss-DNA)抗體。
以綠蠅短膜蟲(Crithidia luciliae)或馬疫錐蟲(Trypanosoma equiperdum)或伊氏椎蟲(Trypanossma evansi)作底物，采用間接免疫熒光法檢測抗ds-DNA抗體，在SLE活動期其陽性率可高達93%～100%。然而放射免疫法檢測其陽性率為60%～70%，抗ds-DNA抗體熒光核型顯示周邊型最具特異性，提示患者常有腎損害、預后差。在緩解期，其陽性率下降以至陰轉，終末期患者亦可陰性。抗ss-DNA抗體特異性差，除SLE外在其他彌漫性結締組織疾病中亦可見到。
2.抗核蛋白(DNP)及組蛋白抗體 不溶性抗DNP抗體亦即形成LE細胞的一種抗核因子—抗DNA和組蛋白復合物的抗體，熒光核型呈勻質型，往往在SLE活動期出現(xiàn)。在普魯卡因酰胺、異煙肼等引起狼瘡樣綜合征中約90%以上的病例 可發(fā)現(xiàn)抗組蛋白抗體。
3.抗鹽水可提取性核抗原(ENA)抗體 抗原從小牛胸腺或兔胸腺中撮，采用瓊脂擴散法或對流免疫電泳檢測，近年亦有用免疫印跡法檢測的，抗NNA抗體中主要包括抗Sm和nRNP等七種抗體，mRNP或U1RNP抗原為七種分子量不同的蛋白質(12-68KD)與U1RNA(U為尿嘧啶核苷酸)結合的復合物;而Sm為同樣七種蛋白質與U2、U1、U4、U5、U6RNA所形成的復合物;抗Sm抗體在SLE的陽性率為20%～25%，為SLE的標記性抗體，常和抗ds-DNA抗體伴隨出現(xiàn)，與疾病活動性無關，可作為回溯性診斷的參考指標;抗U1RNP抗體可在多種結締組織病中出現(xiàn)，其高效價除發(fā)生在SLE外，常是診斷混合結締組織病的重要血清學依據(jù)。
4.抗Ro/SS-A和抗La/SS-B抗體 通常采用對流免疫電泳法檢測，近亦可用免疫印跡法測定。用前法檢測抗Ro/SS-A抗體陽性率為30%～39%，抗La/SS-B為13%;兩種抗體對原發(fā)性干燥綜合征和SLE合并干燥綜合征以及亞急性皮膚型紅斑狼瘡呈高陽性率和重要參考價值?？筊o/SS-A抗體是新生兒紅斑狼瘡的重要血清學標記 ，與光敏感相關。
5.抗核糖體ρ蛋白抗體 以免疫印跡漢檢測，陽性率約為10%，為SLE的標記性抗體。
6.其他 文獻中報導SLE患者中尚可測出抗Ku抗體，抗內皮細胞抗體，抗中性粒細胞胞漿抗體，抗神經(jīng)元抗體，抗層素和抗纖維結合蛋白抗體、抗Ⅶ型膠原抗體和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體等，這些抗體檢測的陽性率，特異性與臨床癥狀的關聯(lián)，有待進一步深入研究。
(十)狼瘡帶試驗(LBT) 應用直接免疫熒光抗體技術檢測皮膚免疫熒光帶或狼瘡帶，即在真皮表皮連接處可見一局限性的免疫球蛋白沉積帶，皮損處陽性率SLE為92%，DLE為90%，正常皮膚暴光處SLE為70%，非暴光處為50%，但不見于DLE正常皮膚，在慢性萎縮性或過度角化的皮損熒光帶成團塊狀，新起的皮疹沉積如顆粒狀或細線狀，而在SLE正常皮膚呈點彩狀，此免疫熒光帶為Ig(主要為IgG、亦有IgM、IgA)與補體在真皮表皮連接處沉積造成。
曾凡飲等采用1M.Nacl分離人皮膚DIF法對SLE患者進行狼瘡帶的研究，發(fā)現(xiàn)本法的陽性率達90.9%，以Ig沉積于真皮側最為常見，其次為沉積于真表皮兩側，而未見單純于表皮側的病例，熒光形態(tài)以線狀多見，少數(shù)為顆粒太。近來張學軍等采用熱分離表皮真皮法在5例大皰性SLE中有3例血管結合在真皮側，另2例與真皮側，表示出抗體異質性。
(十一)細胞免疫功能測定：淋巴細胞轉化試驗(PHA-LTT)、舊結核菌素(OT)、鏈球菌脫氧核糖核酸酶和鏈激酶(SD-SK)皮試往往陰性。
T細胞亞群檢測 采用單克隆抗體熒光技術示活動性病例中總T細胞(CD3)和抑制性T淋巴細胞(CD8)明顯降低，輔助性T細胞(CD4)/抑制性T細胞(CD4)(CD8)比值增高，隨著治療病情穩(wěn)定，T抑制細胞恢復正常，T輔助細胞降低，兩者比值恢復或低于正常。
自然殺傷細胞(NK)采用酶(LDH)釋放法檢測NK活性結果示活性顯著降低，在活動期更為顯著。
(十二)血清補體測定：約75%～90%SLE患者血清補體減少，尤其在活動期，以C3、C4為著，但在其他結締組織病如皮肌炎、硬皮病、類風濕性關節(jié)炎中不減少。
(十三)循環(huán)免疫復合物(CIC) 血清CIC在活動期增高。
(十四)皮膚試驗：采用自身或同種的白細胞進行皮試，75%SLE病例陽性。采用小牛胸中核蛋白作皮試，84%(21/25)陽性。采用小牛胸腺中脫氧核糖核酸作皮試，48%(12/25)陽性。采用小牛胸腺中組蛋白作皮試，92%(23/25)陽性。
(十五)毛細血管鏡檢查：于SLE患者手指甲皺和舌尖微循環(huán)中可見多樣形成的障礙，表現(xiàn)為：①微血管袢增多，微血管張力較差，微血管擴張尤以靜脈管擴張較突出，甚至有巨血管出現(xiàn);②微血流障礙，如血色暗紅，微血管袢頂瘀血，袢內血細胞聚集、流速減慢或瘀滯;③微血管周圍有滲出和出血。
這些微循環(huán)障礙導致血流瘀滯和血細胞聚集異形微血管、巨形微血管和擴張膨大微血管，皆可形成微血管周圍的滲出和出血，同時又可進一步發(fā)展形成血流的泥化，甚至有微血栓產生，造成惡性循環(huán)。
(十六)血液流變學測定：呈顯著異常，如全血比粘度、全血還原粘度，血漿粘度增加，這些提示血粘度的增加，血液流動性的下降;紅細胞電泳時間延長，血沉快，K值增大，一致表明紅細胞聚集性的增加，但血細胞壓積普通稍低(貧血);血中纖維蛋白原增高，血液粘聚性增加，導致血流緩慢，為活血化瘀中醫(yī)治療提供理論基礎。
紅斑狼瘡的診斷
紅斑狼瘡的診斷符合為美國風濕病協(xié)會(ARA)在1982年經(jīng)修正的上四項或四項以上就能確診，該診斷標準的敏感性和特異性都可達96%，倘結合皮膚狼瘡帶試驗和活組織檢查，更可高診斷率。
另外，紅斑狼瘡應與其他結締組織病，細菌或病毒感染性疾病，組織細胞增生癥X，惡性網(wǎng)狀內皮細胞增多癥，血小板減少癥，溶血性貧血，各種類型的腎臟病，肝炎，心肌-心包炎，神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別。尤須與類狼瘡綜合征、新生兒紅斑狼瘡綜合征鑒別。
(一)類狼瘡綜合征 其中最常見者為藥物引起的系統(tǒng)性紅斑狼瘡。本綜合征可見類似SLE的一些癥狀、體征，及實驗室檢查結果，有時難以區(qū)別。以下一些情況有助于鑒別：服用有關藥物史，性別差異不明顯，臨床癥狀輕，內臟受累，腎臟病變，蝶形紅斑、口腔潰瘍、脫發(fā)，以及白細胞、血小板減少，低補體血癥均少見，抗Sm抗體和抗n-DNA(FARR)抗體陰性。最主要的特點是停藥后臨床癥狀和實驗室征象消失，再用藥時復現(xiàn)。有時抗核抗體存在時間較長，一般預后良好。
(二)新生兒紅斑狼瘡綜合征 本病見于6個月以下嬰兒?；純耗赣H中多數(shù)患SLE或其他結締組織病，血清中存在RO抗原(干燥綜合征A抗原)及La抗原(干燥綜合征B抗原)?；純荷蠹从邪Y狀，主要表現(xiàn)為先天性傳導阻滯、狼瘡樣皮炎、自身溶血性貧血，體內RO及La抗原陽性。此外，常伴先天性心臟病，各種缺損及心內膜彈力纖維增生癥，白細胞及血小板減少。皮損的典型表現(xiàn)為鱗屑狀和環(huán)形紅斑，見于暴露部，即頭頂、頸及眼瞼處，似為盤狀紅斑。本病為自限性疾病，血液異常多在6周內好轉，皮損可于6個月內消失。除伴心臟病患兒外，一般預后良好。有報道青春期可成為SLE者，原因尚不清楚。
紅斑狼瘡的并發(fā)癥
紅斑狼瘡的并發(fā)癥出現(xiàn)腎功能衰竭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如狼瘡性腦病等。
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